Аэрозоли и спреи как лекарственная форма

В современной медицине аэрозоли и спреи как лекарственная форма используются в основном при заболеваниях дыхательной системы. Самые известные из них – лекарственные вещества в аэрозолях, применяемые с целью контроля развития приступа бронхиальной астмы. Также могут использоваться для вдыхания антибиотики, обезболивающие анестетики, бронходилататоры и другие компоненты. В этом материале рассказано о том, чем отличается спрей от аэрозоля и что лежит в основе этих лекарственных фармакологических форм препаратов. Также даны сведения о производственном процессе и основных компонентах. Эта статья поможет понять принцип изготовления и использования лекарственных форм препаратов в виде аэрозолей и спреев при различных патологиях дыхательной системы у взрослых и детей.

Аэрозоль и спрей: отличия, в чем разница

Для того, чтобы понять, в чем разница между аэрозолем и спреем, нужно разобрать эти лекарственные формы по отдельности.

Аэрозоли — лекарственная форма, представляющая собой растворы, эмульсии или суспензии действующих веществ, находящиеся под давлением пропеллента в герметичной упаковке (аэрозольный баллон), снабженной клапанно-распылительной системой, которая обеспечивает высвобождение лекарственного средства в виде дисперсии твердых или жидких частиц в газе, размер которых соответствует пути введения.

Спреи — это аэрозоли, не содержащие пропеллента, высвобождение содержимого которых происходит за счет давления воздуха, создаваемого с помощью механического распылителя насосного типа или при сжатии полимерной упаковки. По сравнению с аэрозолями спреи являются более грубодисперсной системой.

Аэрозоли представляют собой двухфазные (газ и жидкость) или трехфазные (газ, жидкость и твердое вещество или жидкость) системы. Двухфазные аэрозоли состоят из раствора действующего вещества в сжиженном пропелленте с добавлением растворителей, обеспечивающих растворимость действующих веществ.

Трехфазные аэрозоли состоят из суспензии или эмульсии действующих веществ и пропеллента. К трехфазным аэрозолям относятся пенные аэрозоли, которые представляют собой эмульсии, содержащие действующие вещества, поверхностно-активные вещества, водные или неводные растворители и пропелленты. Если пропеллент входит в состав дисперсной фазы (эмульсия типа «масло в воде»), при выпуске содержимого образуется стабильная пена.

Отличия спреев от аэрозолей заключается в том, что первые представляют собой однофазные (жидкость) или двухфазные (жидкость и твердое вещество или жидкость) системы.

Достоинства аэрозолей:

• быстрота терапевтического эффекта, приближенная иногда к внутривенному введению;
• удобство применения, компактность, портативность, транспортабельность;
• повышение стабильности действующих веществ за счет герметичности баллона и предохранение от воздействия внешних физических факторов (свет, воздух, влажность и др.);
• сохранение стерильности в течение всего срока годности препарата;
• возможность точной дозировки действующих веществ при использовании дозирующих клапанов;
• положительное психологическое воздействие и щадящее действие на организм.

Недостатки аэрозолей:

• возможность взрыва баллона при ударе, перегреве;
• сложность технологического процесса;
• токсическое действие ряда пропеллентов на живые организмы;
• негативное действие на окружающую среду (озоноразрушающее свойство фреонов);
• возможность раздражающего действия аэрозолей на кожу и слизистые оболочки (часто за счет органических растворителей);
• ограничение применения в детской практике.

Вспомогательные вещества в составе аэрозолей и спреев.

Вспомогательные вещества в составе аэрозолей и спреев (растворители, пропелленты, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, корригенты, антимикробные консерванты, антиоксиданты и др.) должны быть разрешены к медицинскому применению, обеспечивать оптимальные технологические характеристики лекарственной формы, быть совместимы с другими компонентами лекарственной формы и материалом упаковки. Вспомогательные вещества в составе аэрозолей для ингаляций не должны неблагоприятно влиять на функцию слизистой оболочки респираторного тракта.

Растворители: вода, спирт этиловый, жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные масла, глицерин, этилацетат, хлористый этил, пропиленгликоль, димексид (диметилсульфоксид), полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами, полисилоксановые соединения, этилцеллюлозы и др.

Поверхностно-активные вещества, полисорбаты (твины), спены, пентол, препарат ОС-20, эмульсионные воски, эмульгатор № 1, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные, триэтаноламиновые соли высших жирных кислот, олеиновая кислота и др.

Пленкообразователи: производные целлюлозы, акриловой кислоты и др.

Корригенты: сахар, лимонная кислота, сорбит, эфирные масла, тимол, ментол и др.

Антимикробные консерванты: метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, сорбиновая и бензойная кислоты, натрия бензоат, этоний, катамин АБ и др.

Антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, витамин Е, аскорбиновая кислота и др.

Пропелленты (используются в аэрозолях): сжиженные газы, например низкомолекулярные углеводороды парафинового ряда, такие как пропан и бутан, сжатые газы, такие как азот, азота закись, углерода диоксид и галогенированные углеводороды (фреоны или хладоны). Для создания оптимальных физико-химических характеристик аэрозоля могут быть использованы смеси пропеллентов.

Пропеллент — газообразующий компонент аэрозоля, на потенциальной энергии которого основан принцип вытеснения содержимого баллона и его диспергирования. Он должен отвечать следующим требованиям: быть негорючим и невзрывоопасным; быть биологически безвредным; не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки; обладать химической совместимостью с действующими веществами; быть химически стойким и не подвергаться гидролизу; быть химически индифферентным к упаковке — аэрозольному баллону; не иметь запаха, вкуса и цвета; легко превращаться в жидкость при небольшом избыточном давлении (если его предполагается использовать в сжиженном виде).

По величине давления насыщенных паров пропелленты подразделяют на: основные и вспомогательные. Индивидуальные вещества, которые при 20 °С образуют избыточное внутреннее давление в упаковке (не ниже 2 атм), называют основными пропеллентами. Для снижения давления основные пропелленты комбинируют со вспомогательными, которые имеют низкое давление насыщенных паров (около 1 атм). Вспомогательные пропелленты не могут служить выталкивающими агентами и добавляются к основным для получения смеси с требуемым давлением насыщенных паров.

Пропелленты классифицируют по химической природе и агрегатному состоянию при температуре 20 °С и атмосферном давлении: сжиженные газы, сжатые газы, легколетучие органические растворители.

Сжиженные газы.

Фреоны (хладоны) — фторхлорпроизводные метана, этана, пропана, которые при небольшом избыточном давлении и невысокой температуре окружающей среды из газообразного состояния переходят в жидкое. Применение хладонов удобно тем, что внутреннее давление в баллоне остается постоянным до тех пор, пока в нем находится хотя бы капля сжиженного газа. По мере расходования препарата из аэрозольной упаковки они переходят в газообразную фазу и поддерживают стабильное внутреннее давление, а также участвуют в диспергировании препаратов.

Насыщенные углеводороды парафинового ряда (пропан, бутан, изобутан) значительно дешевле хладонов, неполярны, растворяются в спиртах, хлороформе, не гидролизуются в воде, легче ее, малотоксичны, но горючи и огнеопасны.

Углеводороды парафинового ряда стабильны в водных средах и легче воды, поэтому употребляются главным образом в водных растворах. В связи с горючестью их не используют в составах, где присутствуют органические растворители или другие огнеопасные вещества. Из насыщенных парафиновых углеводородов в производстве аэрозольных упаковок применяются пропан, бутан, изобутан, пентан, изопентан, гептан и др. Наиболее употребительны их смеси с фреонами, которые при определенных соотношениях компонентов не дают вспышки.

Хлорзамешенные углеводороды (винилхлорид, метилхлорид, этилхлорид, метиленхлорид и метил-хлороформ) применяют для получения аэрозольных составов как растворителя, так и сорастворителя, так как они имеют низкое давление паров. Они употребляются не в отдельности, а только в смеси с фреонами для снижения давления насыщенных паров основных пропеллентов. Применение хлорпроизводных пропеллентов выгодно экономически, но они разрушают пластмассовые и резиновые упаковки, склонны к гидролизу, причем с повышением температуры скорость гидролиза быстро растет. Перечисленные выше отрицательные качества явились причиной того, что хлорзамешенные углеводороды не нашли широкого применения в производстве фармацевтических аэрозолей.

Сжатые газы (трудносжижаемые).

Они нетоксичны, химически инертны, негорючи и не оказывают агрессивного воздействия на металлы и полимерные материалы. Давление, оказываемое ими на содержимое в баллоне, почти не меняется под действием температуры, но постепенно уменьшается по мере расходования, что приводит к неполному использованию содержимого баллона. Кроме того, вследствие падения давления изменяется характеристика струи (ее интенсивность, влажность, степень дисперсности). Газ закачивается в баллон под давлением 5-6 атм и заполняет его на 2/3, что приводит к увеличению объема и массы баллона.

Азот наиболее часто используют в качестве пропеллента, при этом требуется специальное распылительное устройство, с помощью которого осуществляется механическое дробление струи распыляемой жидкости, так как азот не взаимодействует с растворителями и водой.

Азота закись представляет собой газ, растворимый в воде, имеющий склонность к реакциям окисления и восстановления. Закись азота не взрывается, не взаимодействует с резиновыми и пластмассовыми деталями упаковок.

Углерода диоксид хорошо растворяется в воде, не токсичный и не раздражающий дыхательные пути газ, используется как пропеллент для косметических, фармацевтических продуктов.

Легколетучие органические растворители (диметиловый, метилэтиловый и диэтиловый эфиры) имеют отрицательные свойства: огнеопасность, взрывоопасность, наркотическое и раздражающее действия на дыхательные пути.

Технологическая схема производства аэрозолей

Производство аэрозолей включает основные технологические стадии: приготовление концентратов (препаратов из действующих и вспомогательных веществ без пропеллента); получение смеси пропеллентов, заполнение баллонов, упаковка и маркировка, контроль качества.

К технологии производству аэрозолей предъявляются повышенные требования, поскольку такие производства отличаются повышенной пожаро- и взрывоопасностью, требуют организации складских помещений. Аэрозольные лекарственные формы производятся на предприятиях в отдельных цехах, где осуществляются три основных комплекса технологических операций: приготовление действующих веществ, приготовление смеси пропеллентов (эвакуирующих газов) и заполнение аэрозольных баллонов.

Приготовление концентратов по технологической схеме производства аэрозолей производится в закрытых реакторах. Готовый препарат из реактора перекачивают или передавливают в сборники, откуда он самотеком или под давлением подается на линию заполнения к аппарату дозировки препарата.

Смеси пропеллентов приготавливаются в специальных помещениях. Технологические операции, связанные с приготовлением пропеллентов, различаются по способу транспортирования пропеллента к линии заполнения. Транспортирование осуществляется либо с помощью насоса, либо под давлением, создаваемым инертным газом — азотом или парами самих пропеллентов.

Линия заполнения может представлять собой либо серию отдельных полуавтоматов, либо автоматическое оборудование, компактно объединенное в одну линию согласно последовательности технологических операций.

Пустые баллоны подают к автомату-питателю, из которого баллоны, ориентированные горловиной вверх, поступают на приемный стол транспортера. С приемного стола баллоны поступают на центральный транспортер и перемещаются к автомату для продувки.

После дозирования и розлива концентратов в баллоны вручную вставляют клапан с трубкой. Закрепление клапана производится на автомате роторного типа. Пропеллент под давлением подается к автомату для заполнения, правильность которого проверяют на автоматических весах.

Проверенные упаковки поступают на полуавтомат для проверки работы клапанного устройства, а затем на полуавтоматическую установку для проверки баллона и клапана на герметичность.

Из сушильной камеры упаковки по транспортеру и специальному переходу поступают на наклонный лоток загрузки, который ориентирует упаковку в горизонтальное положение и прокатывает через этикетировочный автомат. Затем упаковки снова ориентируются в вертикальное положение лотком и подаются на автомат, где на корпус клапана надевается предохранительный колпачок.

При дальнейшем перемещении упаковка проходит через счетчик готовых изделий и поступает на упаковочный стол. Хранят аэрозольные упаковки при температуре не выше 40 °С.

Испытания.

В зависимости от лекарственной формы контроль качества аэрозолей и спреев включает в себя: оценку давления в упаковке, герметичности упаковки, проверку клапана, определение процента выхода содержимого упаковки, средней массы дозы, количества доз в упаковке, однородности дозирования, однородности массы.

Для неингаляционных аэрозолей и спреев, содержащих суспензию действующих веществ, определяют размер частиц, для ингаляционных аэрозолей — респирабельную фракцию.

Для аэрозолей и спреев, представляющих собой эмульсии и суспензии, допускается расслаивание в процессе хранения, однако они должны легко реэмульгироваться и ресуспендироваться при встряхивании для обеспечения равномерного распределения действующего вещества в лекарственном средстве. Аэрозоли, предназначенные для ингаляций, должны соответствовать ОФС «Лекарственные формы для ингаляций».

Газообразные лекарственные формы.

Газообразные лекарственные формы — ингаляционные лекарственные формы, аэрозоли, спреи, газы медицинские и др.

Газы медицинские — любой газ или смесь газов, предназначенные для введения в терапевтических, диагностических или профилактических целях и классифицируемые как лекарственные средства.

Газ медицинский криогенный — газ, который при давлении 101,3 кПа и температуре ниже минус 150 °С сжижается.

Газ медицинский сжатый — газ, который при температуре минус 50 °С, при наполнении под давлением, остается полностью в газообразном состоянии.

Газ медицинский сжиженный—газ, который при температуре минус 50 °С, при наполнении под давлением, находится в двухфазном состоянии (газ над жидкостью).